Science | 复旦大学樊嘉/高强/张晓明等合作揭示癌症中B细胞异质性与分化途径

B细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，在体液免疫反应和抗体产生中发挥核心作用。在肿瘤微环境(TME)中，肿瘤浸润性B细胞(TIBs)显示出相当大的功能异质性，广泛涵盖naïve B细胞、记忆B细胞(Bm)、生发中心(GC) B细胞和抗体分泌细胞[ASCs，包括浆母细胞(PBs)和浆细胞(PCs)]，主要基于它们的免疫表型。然而，目前B细胞研究的范式在很大程度上是假设驱动的，可能无法公正地捕捉肿瘤环境中B细胞状态的全谱。

最近的报道表明，B细胞可能用于下一代免疫治疗，其抗肿瘤能力主要集中在产生针对肿瘤相关抗原的抗体、促进吞噬和将抗原呈递给CD8+ T细胞。在空间上，这些细胞与三级淋巴结构(TLSs)内的T细胞紧密相互作用，这与几种癌症的生存率提高和热肿瘤环境有关。然而，TIBs也通过释放细胞因子、形成免疫复合物和参与免疫检查点表现出促进肿瘤的特性。这些观察结果强调了B细胞的阴阳作用，并强调了在人类癌症中对B细胞进行全面数据驱动分析的必要性。

历史上，ASCs一直被认为起源于GC反应。在这种情况下，B细胞遇到抗原，经历体细胞超突变、类转换重组(CSR)和克隆扩增，最终分化成长寿的PCs并产生高亲和力抗体。另外，最近发现的滤泡外(EF)分化突出了短暂的ASCs，导致低亲和力和多反应性抗体。EF相关的B细胞，也被记载为衰老小鼠、自身免疫性疾病和慢性感染模型中的年龄相关B细胞(ABCs)、双阴性B细胞(BDN)或非典型记忆(AtM) B细胞，其特征是CD21−CD11c+和T-box转录因子(T-bet)的表达。已有研究报道了Toll样受体7/9 (TLR7/9)、干扰素-γ (IFN γ)、白细胞介素-21 (IL-21)和CD40等信号在自身免疫性疾病中驱动EF相关B细胞状态的发展。这些数据提出了一个关键问题，即B细胞命运是由什么组成的，以及它们如何在癌症生态系统中得到精确调节。因此，系统地解码B细胞在癌症中的发育层次可能会描绘肿瘤特异性模式以及克隆分支。

人类泛癌B细胞图谱的系统分析（Credit: Science）

该研究绘制了20种不同人类癌症的TIBs图谱。系统地表征了15个B细胞亚群，并鉴定了以前未被识别的AtM B细胞和TME中EF通路的存在。该研究揭示了两种不同的ASC分化途径-GC和EF -表现出癌症类型偏好。与常规GC B细胞相比，表征了AtM B细胞的独特表型、功能、TLS定位和临床意义。特别是，肿瘤浸润的AtM B细胞(ef来源的ASCs的祖细胞)表现出疲惫和旁观者表型，并独立于GC发展。这些发现与特定的转录因子和表观基因组调控联系起来，并证明了代谢微环境的影响，其中谷氨酰胺在调节AtM B细胞分化中发挥作用，并具有免疫调节功能。该研究提供了前所未有的大规模B细胞转录组数据，作为研究TIBs的宝贵资源，并可能指导有效的B细胞导向的癌症免疫治疗策略。